Σχέση μεταξύ COVID 19 & HERVs

Ενημέρωση

Σχέση μεταξύ COVID 19 & HERVs
Ιστορικό ενδογενών ρετροϊοιών και μετάφραση δύο άρθρων με αποτελέσματα ερευνών σε σχέση με τον COVID 19.

Οι ενδογενείς ρετροϊοί (Endogenus RetroViruses) προέρχονται από εξωγενείς ρετροϊούς που εισήχθησαν στη βλαστική γραμμή του ξενιστή τους και έτσι κληρονομήθηκαν κάθετα, το dsRNA ERVs μεταγράφεται σε DNA και εισάγεται στο γονιδίωμα του ξενιστή.

Οι ανθρώπινοι ενδογενείς ρετροϊοί (HumanEndogenusRetroViruses) είναι αρχαία ρετροϊικά στοιχεία, τα οποία εισέβαλαν στο  ανθρώπινο DNA πριν από αρκετά εκατομμύρια χρόνια. Αυτά τα γενετικά στοιχεία, κανονικά αδρανή στα ανθρώπινα γονιδιώματα, μπορούν να ενεργοποιηθούν εκ νέου από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως λοιμώξεις με άλλους ιούς, που οδηγούν στην έκφραση ιικών πρωτεϊνών και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ακόμη και στην παραγωγή ιογενών σωματιδίων.

Πλήρη ERVs (proviral) αποτελούνται από δύο LTRs που πλαισιώνουν μια εσωτερική περιοχή που κωδικοποιεί τα γονίδια των πρωτεϊνών που είναι απαραίτητα για αναπαραγωγή και προαγωγή των ρετροϊών, συμπεριλαμβανομένων των gag, pol (πολυμεράση) και env (φάκελος ). Οι ακολουθίες ERV είναι άφθονες στα γονιδιώματα θηλαστικών, καταλαμβάνοντας περίπου το 5 έως 10% (το γνωστό junk DNA- άχρηστο γενετικό υλικό) του γενετικού υλικού τους, στο ανθρώπινο γονιδίωμα υπολογίζεται στο 8% αλλά σχεδόν κάθε είδος είναι μοναδικό για το περιεχόμενο ERV του. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η έκφραση αυτών των ρετροϊικών στοιχείων σχετίζεται με την έναρξη και την εξέλιξη των νευρολογικών παθήσεων όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS). Δεδομένου ότι αυτές οι ασθένειες δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητές, οι HERVs μπορεί να αποτελούν μια νέα κατηγορία παθογόνων συστατικών που θα μπορούσαν να αλλάξουν σημαντικά την κατανόησή μας για αυτές τις παθολογίες. Επιπλέον, η γνώση σχετικά με τον τρόπο δράσης τους μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων και πιο ισχυρών προσεγγίσεων για τη θεραπεία αυτών των σύνθετων ασθενειών.

Αισιόδοξο παράδειγμα αποτελεί η μελέτη CHANGE-MS μία διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 270 ασθενών με RRMS, η οποία διερευνά το GNbAC1 για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS). Το GNbAC1 είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει μια ρετροϊική πρωτεΐνη φακέλου η οποία κωδικοποιείται από ένα παθογόνο μέλος της οικογένειας HERV-W (pHERV-W env)

Τα δεδομένα που αναφέρθηκαν την 48 εβδομάδα στη μελέτη CHANGE-MS Phase 2b περιλαμβάνουν τη μείωση της ατροφίας του εγκεφάλου, ιδιαίτερα στον φλοιό και τον θάλαμο, και τη διατήρηση της ακεραιότητας της μυελίνης, όπως μετράται με απεικόνιση του λόγου μεταφοράς μαγνητισμού (MTR).

Είναι σημαντικό, για πρώτη φορά, ενθαρρυντικά εξαρτώμενα από τη δόση αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε κλινικά μέτρα εξέλιξης της νόσου. Αυτό έχει αποδειχθεί από μια χαμηλότερη αναλογία ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη EDSS 12 εβδομάδων (GeNeuro).

Με ιδιαίτερη χαρά προχθές έλαβα ένα μήνυμα από το φίλο συνάδελφο Herve Perron, με άρθρα που μόλις είχαν δημοσιευτεί!

Η εικοσιπενταετής πλέον έρευνες και κατανόηση πάνω στους HERVs οδήγησε στην εξάπλωση των ερευνών και στον νέο πανδημικό ιό SARS2 –Covid-9 σημειώνοντας σημαντικές παρατηρήσεις καθώς τα αποτελέσματα τους συνάδουν στις σκέψεις μας γύρω από την εμπλοκή των HERVs και σε αυτόν.

Ακολουθεί μετάφραση της εισαγωγής των δύο ακόλουθων άρθρων.

Οι ασθενείς με COVID-19 μπορεί να παρουσιάσουν μη φυσιολογική φλεγμονώδη απόκριση και λεμφοπενία σε ορισμένες περιπτώσεις ακολουθούμενη από σύνδρομα καθυστερημένης έναρξης, συχνά μακροχρόνια μετά την επίλυση της αρχικής SARS-CoV-2μόλυνσης. Καθώς οι ιογενείς λοιμώξεις μπορούν να ενεργοποιήσουν ανθρώπινα ενδογενή ρετροϊικά στοιχεία (HERV), μελετήσαμε την
επίδραση του SARS-CoV-2 στην έκφραση HERV-W και HERV-K (ENV), γνωρίζοντας ότι εμπλέκονται στην ανοσολογική και νευρολογική παθογένεση ανθρώπινων ασθενειών.

Παρουσιάζετε πως μια αρχική έκθεση στον ιό SARS-CoV-2 ενεργοποιεί την πρώιμη μεταγραφή HERV-W και K στο περιφερικό αίμα καλλιέργειας μονοπυρηνικών κυττάρων (PBMC) από υγιείς δότες. Μέσα σε μια εβδομάδα από την πρωτογενή καλλιέργεια PBMC, μόνο η έκφραση της πρωτεΐνης HERV-W ENV ανιχνεύθηκε σε λεμφοειδή κύτταρα ορισμένων δοτών, αν και δεν παρατηρήθηκε λοίμωξη SARS-CoV-2
στα PBMC. Η ενεργοποίηση του HERV αναπαράχθηκε με ιό αδρανοποιημένο με UV και με μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη ακίδας. Είναι ενδιαφέρον ότι η έκθεση σε πρωτεΐνη SARS-CoV-2 προκάλεσε σημαντική παραγωγή ιντερλευκίνης 6 σε PBMC, ανεξάρτητα από ανιχνεύσιμη έκφραση HERV.

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ιική πρωτεΐνη SARS-CoV-2 θα μπορούσε να προκαλέσει έκφραση HERV-W ENV σε λεμφοκύτταρα από μερικά άτομα, υπογραμμίζοντας τη σημασία της περαιτέρω αντιμετώπισης των εμπλεκόμενων μοριακών οδών, σε κατανόηση της γενετικής ευαισθησίας των ασθενών που σχετίζεται με την ενεργοποίηση του HERV-W και την πιθανή του συνάφεια για τη στόχευση της θεραπευτικής παρέμβασης σε σύνδρομα που σχετίζονται με το COVID-19.

SARS-CoV-2 induces transcription of human
endogenous retrovirus RNA followed by type W
envelope protein expression in human lymphoid
cells.
Benjamin Charvet, Magalie Mazelier, Joanna Brunel, Justine Pierquin, Said Mougari, Mathieu Iampietro, Didier Decimo, Nelly Queruel, Cyrille Mathieu, Branka Horvat, Hervé Perron

DOI:10.21203/rs.3.rs-301236/v1

Παρά την εντυπωσιακή προσπάθεια στην κλινική έρευνα, καμία τυπική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με νόσο COVID-19 δεν έχει καθιερωθεί, επισημαίνοντας την ανάγκη εντοπισμού πρώιμων βιοδεικτών
για την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου και των νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων όσον αφορά τη διαχείριση τους.
Η παρούσα μελέτη αποσκοπή στην αξιολόγηση της συμμετοχής του ανθρώπινου ενδογενούς ρετροϊού (HERV-W ENV φάκελος) σε σοβαρή οξεία λοίμωξη αναπνευστικού σύνδρομο coronavirus 2 (SARS-CoV-2), λαμβάνοντας υπόψη πρόσφατα ευρήματα πως οι HERVs ενεργοποιούνται ως απόκριση σε μολυσματικούς παράγοντες και οδηγούν σε διάφορα ανοσοπαθολογικά αποτελέσματα .
Αναλύθηκε η έκφραση HERV-W ENV σε κύτταρα αίματος ασθενών με COVID-19 σε συσχετισμό με κλινικά χαρακτηριστικά και συζητήθηκε ο πιθανός ρόλος της στην έκβαση της νόσου.
Η HERV-W ENV εκφράστηκε ιδιαίτερα στα λευκοκύτταρα των ασθενών με COVID-19 αλλά όχι σε εκείνα των υγιών δοτών. Η έκφρασή της συσχετίστηκε με τους δείκτες διαφοροποίησης Τ κυττάρων, εξάντλησης και επίπεδα κυτοκίνης στο αίμα.
Το ποσοστό των θετικών με HERV-W ENV λεμφοκυττάρων συσχετίστηκε με φλεγμονώδη δείκτες και σοβαρή πνευμονία σε ασθενείς με COVID-19. Συγκεκριμένα, η έκφραση HERV-W ENV αντανακλά την αναπνευστική
έκβαση των ασθενών κατά τη διάρκεια της νοσηλείας.

Evidence of the pathogenic HERV-W envelope expression in T
lymphocytes in association with the respiratory outcome of COVID-19
patients
Emanuela Balestrieria,z, Antonella Minutoloa,z, Vita Petronea, Marialaura Fanellia,
Marco Iannettab,c, Vincenzo Malagninob,c, Marta Zordanb,c, Pietro Vitalec, Benjamin Charvetd,e,
Branka Horvatd, Sergio Bernardinia, Enrico Garacif, Paolo di Francescoa,
Paola Sinibaldi Vallebonaa,g, Loredana Sarmatib,c, Sandro Grellia,h, Massimo Andreonib,c,
Herv_e Perrone,i, Claudia Matteuccia,*
a Department of Experimental Medicine, University of Rome Tor Vergata,
doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103341

Ολοκληρώνοντας θεωρώ σημαντική την περαιτέρω έρευνα εισαγωγής του μονοκλωνικού αντισώματος GNbAC1 σε μελέτη ασθενών με Covid-19.

Παξιμάδη Ελένη PhD.

Levels of HERV-W ENV mRNA expression and the percentage of positive lymphocytes reflect respiratory outcome of COVID-19 patients… Emanuela Balestrieri et.al. (2021) EBioMedicine