«Οι ερευνητές εντοπίζουν πιθανό αίτιο για στοχευμένη θεραπεία σε έναν τύπο σποραδικής ALS»
Την Τρίτη 30 Αυγούστου 2022 δημοσιεύτηκαν δύο εργασίες στο κορυφαίο επιστημονικό περιοδικό «Annals of Neurology» οι κοινές δημοσιεύσεις των αποτελεσμάτων της επιστημονικης συνεργασίας μεταξύ της GeNeuro μιας βιοφαρμακευτικής εταιρείας που αναπτύσσει νέες θεραπείες για νευροεκφυλιστικές και αυτοάνοσες ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), η αμυοτροφική σκλήρυνση (ALS) τις σοβαρές συνέπειες του COVID-19 (μετά-COVID), και του Εθνικού Ινστιτούτου Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικού (NINDS). Το NINDS είναι μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH) των Ηνωμένων Πολιτειών που περιγράφουν πώς εντόπισαν μια πιθανή νέα οδό για τη θεραπεία μιας σποραδικής μορφής αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS).
Μια πραγματικότητα εκατοντάδων χιλιάδων ετών εξέλιξης είναι ότι το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει ακόμα και στις μέρες μας αλληλουχίες DNA από αρχαίους ρετροϊούς – που αναφέρονται ως ανθρώπινοι ενδογενείς ρετροϊοί (HERVs). Αν και οι περισσότερες παραμένουν σε αδράνεια, η επανενεργοποίηση των HERVs έχει εμπλακεί σε αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ALS.
Η πρώτη από αυτά τις εργασίες δείχνει ότι ένας συγκεκριμένος HERV παράγει μια πρωτεΐνη που μπορεί να βρεθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ατόμων με ALS. Αυτή η πρωτεΐνη, που ονομάζεται HERV-K ENV, είναι τοξική όταν προστίθεται σε νευρώνες που αναπτύσσονται στο εργαστήριο. Επιπλέον, ένα ειδικό είδος ποντικιού που έχει σχεδιαστεί γενετικά για τη δημιουργία HERV-K ENV πρωτεΐνης αναπτύσσει συμπτώματα πολύ παρόμοια με το ALS. Η προσθήκη του ΕΝΥ από άτομα με ALS σε νευρώνες που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο είχε ως αποτέλεσμα βλάβη στα κύτταρα. Όταν ένα συνθετικό αντίσωμα σχεδιασμένο ειδικά για την αναγνώριση του HERV-K ENV προστέθηκε επίσης σε αυτούς τους νευρώνες, οι τοξικές επιδράσεις μειώθηκαν. Αυτά τα ευρήματα μαζί υποδηλώνουν ότι η ακατάλληλη ενεργοποίηση του γονιδίου HERV-K ENV θα μπορούσε να είναι η αιτία των συμπτωμάτων που εμφανίζονται σε ορισμένες περιπτώσεις σποραδικής ALS.
Η ανακάλυψη ότι ένα συνθετικό αντίσωμα στο HERV-K ENV θα μπορούσε να είναι προστατευτικό οδήγησε τους ερευνητές να εξετάσουν εάν το ανοσοποιητικό σύστημα των ατόμων με ALS παρήγαγε επίσης αντισώματα. Στη δεύτερη εργασία, οι συγγραφείς δείχνουν ότι πράγματι υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων κατά του HERV-K ENV παρατηρήθηκαν στο αίμα μιας ομάδας ατόμων με ALS σε σύγκριση με υγιείς δότες. Το πρότυπο των αντισωμάτων έναντι αυτής της ιικής πρωτεΐνης ήταν επίσης πιο πολύπλοκο σε άτομα με ALS. Επιπλέον, υπήρξε συσχέτιση μεταξύ υψηλότερων επιπέδων αντισωμάτων έναντι του HERV-K ENV και μεγαλύτερης συνολικής επιβίωσης.
Μαζί, αυτά τα ευρήματα προσθέτουν στοιχεία στην υπόθεση ότι η επανενεργοποίηση του ιού HERV-K παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του ALS και ότι η απόκριση αντισωμάτων εναντίον του είναι προστατευτική. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης την πιθανότητα ότι η θεραπεία με ένα συνθετικό αντίσωμα που αναπτύσσεται κατά του HERV-K-ENV μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε εκείνα τα άτομα με ALS που έχουν επίσης ενδείξεις επανενεργοποίησης του HERV-K.
Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το NINDS Division of Intramural Research (NS3130), το ALS Association και την GeNeuro Inc.
Avindra Nath, M.D., κλινικός διευθύντής NINDS
Δύο μελέτες για την ALS που δημοσιεύθηκαν στο Annals of Neurology καταδεικνύουν τον νευροτοξικό ρόλο της ανθρώπινης ενδογενούς πρωτεΐνης φακέλου ρετροϊού (HERV-K/HML-2 ENV) και το σκεπτικό για στοχευμένη θεραπεία με ειδικά αντισώματα
▪ Η πρώτη δημοσίευση επιβεβαιώνει τον νευροτοξικό ρόλο του HERV-K /HML-2 ENV που ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σποραδικών ασθενών με ALS και την προκλινική θεραπευτική επίδραση του αντισώματος αντι-HERV-K ENV της GeNeuro στην εξουδετέρωση της τοξικότητας HERV-K/HML-2 ENV.
▪ Η δεύτερη δημοσίευση παρέχει μια κλινικά βασισμένη λογική για τη θεραπευτική χρήση ενός ειδικού εξουδετερωτικού αντισώματος που αντιμετωπίζει τη σποραδική νευροπαθολογία της ALS, καταδεικνύοντας τον θετικό ρόλο των ειδικών για το HERV-K ENV αλλά χαμηλής αφθονίας φυσικών αυτοαντισωμάτων στη διάρκεια της επιβίωσης των ασθενών.
▪ Η σποραδική ALS είναι μια καταστροφική ασθένεια που επηρεάζει 10.000 νέους ασθενείς ετησίως στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, με πολύ περιορισμένη πρόγνωση επιβίωσης. Οι δύο δημοσιεύσεις περιγράφουν τον νέο παθογόνο μηχανισμό του HERV-K στη σποραδική ALS και επιβεβαιώνουν τη λογική για τη θεραπευτική σημασία του αντισώματος του GeNeuro για την εξουδετέρωση αυτής της νευροτοξικής πρωτεΐνης. Το Annals of Neurology είναι ένα επίσημο περιοδικό της Αμερικανικής Νευρολογικής Εταιρείας. Οι ηλεκτρονικές δημοσιεύσεις και η έντυπη έκδοσή τους στο τελευταίο τεύχος του περιοδικού (Ο φάκελος HERV-K στο νωτιαίο υγρό της Αμυοτροφικής Πλάγιας Σκλήρυνσης είναι τοξικός – Steiner et al, & η απόκριση αντισωμάτων στην HML-2 μπορεί να είναι προστατευτική στην Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση – Garcia -Montojo et al. – Annals of Neurology) παρουσιάζουν προκλινικά δεδομένα που δείχνουν ότι η πρωτεΐνη φακέλου HERV-K/HML-2 (HERV-K ENV) που υπάρχει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ασθενών με σποραδική ALS, οδηγεί σε τραυματισμό των νευρωνικών κυττάρων και θάνατο και στοχεύει σε έναν πλέον αναγνωρισμένο κυτταρικό υποδοχέα. Οι μελέτες δείχνουν επίσης ότι οι νευροτοξικές ιδιότητες της πρωτεΐνης HERV-K ENV από το ΕΝΥ ασθενών με ALS εξουδετερώνονται από το αντίσωμα αντι-HERV-K ENV της GeNeuro και ότι, σε ασθενείς με σποραδική ALS, υψηλότερα επίπεδα αυτοαντισωμάτων που στοχεύουν το HERV-K ENV πρωτεΐνης συνδέονται με μεγαλύτερη επιβίωση. «Η προκλινική μας εργασία για την ALS έχει αποδείξει ότι το HERV-K ENV μεσολαβεί στην τοξικότητα μέσω τριών αλληλένδετων οδών, οδηγώντας σε θάνατο νευρωνικών κυττάρων.
Το αντίσωμα GN-K01 της GeNeuro έχει αποδείξει ότι εξουδετερώνει αυτό το αποτέλεσμα σε προκλινικά μοντέλα in vivo και in vitro», δήλωσε ο Δρ Avindra Nath, κλινικός διευθυντής στο Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικού. «Η δεύτερη δημοσίευσή μας επιβεβαιώνει το σκεπτικό για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών με το αντίσωμα anti-HERV-K ENV για την αντιμετώπιση της σποραδικής νευροπαθολογίας της ALS».
Ο Δρ Hervé Perron, Επιστημονικός Διευθυντής της GeNeuro, δήλωσε: “Αυτές οι δημοσιεύσεις υπογραμμίζουν τα αποτελέσματα που προέκυψαν μέσω της συνεργασίας μεταξύ του NINDS και του GeNeuro. Υποστηρίζουν και επιβεβαιώνουν τη συνάφεια της προσέγγισης του GeNeuro για τη σποραδική ALS μέσω του νέου μονοκλωνικού αντισώματος του που αναστέλλει τις νευροτοξικές επιδράσεις της πρωτεΐνης HERV-K ENV, μιας ενδογενούς τοξίνης που ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 2 των ασθενών. Τώρα θέλουμε να προχωρήσουμε όσο το δυνατόν γρηγορότερα για να παρέχουμε μια πιθανή θεραπεία που θα αλλάξει τη ζωή των ασθενών». Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το πρόγραμμα προκλινικής ανάπτυξης της GeNeuro έχει επιβεβαιώσει την ικανότητα ανίχνευσης του HERV-K ENV σε σποραδικούς ασθενείς με ALS και επέτρεψε το αντίσωμά του anti-HERV-K ENV να εξανθρωπιστεί και να είναι έτοιμο να εισέλθει στην παραγωγή GMP. Τα δημοσιευμένα ευρήματα ανοίγουν τώρα το δρόμο για την ιατρική ακριβείας με μια κλινική προσέγγιση που βασίζεται σε βιοδείκτες, χορηγώντας το εξουδετερωτικό αντίσωμα του GeNeuro μόνο σε σποραδικούς ασθενείς με ALS που είναι θετικοί στην πρωτεΐνη HERV-K ENV. Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), που συχνά αναφέρεται ως νόσος του Lou Gehrig, είναι μια ταχέως εξελισσόμενη νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την καταστροφή των κινητικών νευρώνων που οδηγεί σε προοδευτική μυϊκή παράλυση.
Περίπου το 90% των περιπτώσεων ALS εμφανίζονται σε ασθενείς χωρίς οικογενειακό ιστορικό της νόσου: αυτές οι περιπτώσεις είναι γνωστές ως σποραδικές ALS και εμφανίζονται τυχαία. Στο υπόλοιπο 10% των ασθενών, η νόσος προσβάλλει πολλά άτομα της ίδιας οικογένειας με κληρονομική γενετική αιτία και ονομάζεται οικογενειακή ALS. Το ALS επηρεάζει περίπου 50.000 ασθενείς παγκοσμίως, με περίπου 10.000 νέους ασθενείς ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη. Σχετικά με το GeNeuro Η αποστολή της GeNeuro είναι να αναπτύξει ασφαλείς και αποτελεσματικές θεραπείες κατά των νευρολογικών διαταραχών και των αυτοάνοσων ασθενειών, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, εξουδετερώνοντας αιτιολογικούς παράγοντες που κωδικοποιούνται από HERVs, που αντιπροσωπεύουν το 8% του ανθρώπινου DNA. Η GeNeuro εδρεύει στη Γενεύη της Ελβετίας και διαθέτει εγκαταστάσεις Ε&Α στη Λυών της Γαλλίας. Κατέχει δικαιώματα σε 17 οικογένειες διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας που προστατεύουν την τεχνολογία της.
Hervé Perron, Επιστημονικός Διευθυντής της GeNeuro
www.geneuro.com
ΑΡΘΡΑ:
Steiner JP et al. “HERV-K envelope in spinal fluid of Amyotrophic Lateral Sclerosis is toxic.” Annals of Neurology. DOI: 10.1002/ana.26452
Garcia-Montojo M at al. “Antibody response to HML-2 may be protective in Amyotrophic Lateral Sclerosis.” Annals of Neurology. DOI: 10.1002/ana.26466
Dr. Ελένη Παξιμάδη
