Τα καρκινικά κύτταρα είναι διαβόητα αδηφάγα, καταναλώνουν πολύ περισσότερη γλυκόζη από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό οδήγησε τους ερευνητές να αναζητήσουν τρόπους για να σκοτώσουν όγκους λιμοκτονώντας τους ή διαταράσσοντας τις μεταβολικές τους οδούς, αλλά ένας αυξανόμενος σωρός στοιχείων, συμπεριλαμβανομένης της έρευνας που δημοσιεύτηκε χθες (16 Νοεμβρίου) στο Cell Metabolism- https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.012, δείχνει ότι οι καρκίνοι χρησιμοποιούν εναλλακτικές οδούς που τους επιτρέπουν να επιβιώσουν ακόμη και σε μικροπεριβάλλοντα εξαντλημένα θρεπτικών συστατικών. Η νέα δημοσίευση διαπιστώνει ότι τα καρκινικά κύτταρα του στόματος μπορούν να χρησιμοποιήσουν τους κοντινούς συνεργούς -σε αυτή την περίπτωση, τα νευρικά αισθητήρια πόνο του ξενιστή- για να παράγουν τα πεπτίδια που χρειάζονται για να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να αντιστέκονται στις θεραπείες.

«Πιστεύω ότι η εργασία είναι μια συναρπαστική και ευπρόσδεκτη προσθήκη σε ένα αυξανόμενο σώμα βιβλιογραφίας που δείχνει ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν δρουν μεμονωμένα», λέει ο ερευνητής και κλινικός γιατρός του Πανεπιστημίου Duke, Jatin Roper, ο οποίος δεν εργάστηκε στη μελέτη. Προσθέτει ότι ενώ άλλες έρευνες είχαν ενοχοποιήσει τα κοντινά νεύρα που ανιχνεύουν και μεταδίδουν σήματα πόνου στα μικροπεριβάλλοντα που περιβάλλουν και τρέφουν τους όγκους, αυτή η μελέτη αποκάλυψε πολλές λεπτομέρειες για το πώς βοηθούν τους όγκους, ειδικά τους καρκίνους του στόματος, να επιβιώσουν από την εξάντληση των θρεπτικών ουσιών.

Η μελέτη επικεντρώθηκε στο στοματικό πλακώδες-επιδερμοειδές- ακανθοκυτταρικό
καρκίνωμα (oral squamous cell carcinoma OSCC), έναν τύπο καρκίνου στον οποίο τα προσβεβλημένα κύτταρα που καλύπτουν το στόμα, τη γλώσσα, τα ούλα και τα χείλη είναι γνωστό ότι εξαντλούν το μικροπεριβάλλον τους σε γλυκόζη, αλλά με κάποιο τρόπο αντιστέκονται σε θεραπείες που προορίζονται να τα λιμοκτονήσουν. Η μελέτη προκλήθηκε από το γεγονός ότι οι ασθενείς με OSCC τείνουν να αναφέρουν έντονο πόνο και να έχουν νεύρα που εκτείνονται μέσα ή γύρω από τους όγκους τους, λέει ο συν-συγγραφέας της μελέτης Ji Tong, ογκολόγος και ερευνητής στοματικής νόσου στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Σαγκάης Jiao Tong.

«Ως ογκολόγος που εστιάζει στην ογκολογία του αυχένα του στόματος και της γναθοπροσωπικής κεφαλής, εγώ, όπως και η ομάδα μου παρατήρησα το υψηλό ποσοστό πόνου που αναφέρθηκε από ασθενείς σε ασθενείς με καρκίνο του στόματος», γράφει ο Tong. «Το πιο σημαντικό, ο ανεξέλεγκτος καρκινικός πόνος συσχετίστηκε κλινικά με χειρότερα αποτελέσματα ασθενών, κάτι που έχει επίσης παρατηρηθεί σε πολλαπλούς καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος. Αυτά τα κλινικά χαρακτηριστικά μας διαφώτισαν ότι μπορεί να υπάρχει ένας φαύλος κύκλος μεταξύ της εξέλιξης του καρκίνου και του καρκινικού πόνου, αλλά οι υποκείμενοι βιολογικοί μηχανισμοί ήταν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι».
Δείτε «Τα ανοσοκύτταρα που μιμούνται τους νευρώνες προκαλούν πόνο σε ποντίκια με όγκους» https://www.the-scientist.com/news-opinion/immune-cells-imitate-neurons-cause-cancer-pain-70644

Πράγματι, η ανάλυση του Tong και των συνεργατών του σε μια ομάδα ασθενών με OSCC ανθρώπων και μοντέλων ποντικών έδειξε υψηλή πυκνότητα νευρώνων που προκαλούν πόνο οι οποίοι περιβάλλουν τους όγκους και ένα πείραμα in vitro έδειξε ότι οι όγκοι προκαλούν νευρική ανάπτυξη γύρω τους εκκρίνοντας νευρικό αυξητικό παράγοντα (neural growth factor-NGF) όταν βρίσκονται σε ένα περιβάλλον φτωχό σε θρεπτικά συστατικά, περιβάλλοντας ουσιαστικά τους όγκους με υποδοχείς πόνου.

Για να προσδιορίσουν τις συγκεκριμένες οδούς σηματοδότησης και τους μηχανισμούς που επέτρεψαν σε αυτά τα νεύρα να προάγουν την εξέλιξη του OSCC, οι ερευνητές εμβολίασαν με το ανθρώπινο OSCC τις γλώσσες των ποντικών. Διαπίστωσαν ότι η περιοχή γύρω από αυτά τα ξενομοσχεύματα είχε υψηλότερα επίπεδα γλυκολυτικών ενζύμων, τα οποία προάγουν ένα μικροπεριβάλλον χαμηλής γλυκόζης, από ότι οι γλώσσες των ποντικών ελέγχου χωρίς όγκους. Εν τω μεταξύ, ανθρώπινα καρκινώματα που καλλιεργήθηκαν παράλληλα με νευρικά κύτταρα σε περιβάλλοντα χαμηλής γλυκόζης in vitro είχαν αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών πολλαπλασιασμού, με αποτέλεσμα αυξημένη ανάπτυξη νεύρων, σε σύγκριση με εκείνα που καλλιεργήθηκαν σε περιβάλλοντα υψηλότερης γλυκόζης, υποδεικνύοντας ότι η επικοινωνία μεταξύ του καρκίνου και των νευρικών κυττάρων εμφανίστηκε μόνο σε το φτωχό σε θρεπτικά συστατικά περιβάλλον.
«Βρίσκουμε ότι [αυτές] οι άμεσες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των νεύρων που προκαλούν πόνο ξεκινούν από τα φτωχά σε θρεπτικά συστατικά περιβάλλοντα και επιδεινώνονται με θεραπείες λιμοκτονίας από θρεπτικά συστατικά», γράφει ο Tong, προσθέτοντας ότι η εργασία είναι η πρώτη ένδειξη μιας άμεσης αλληλεπίδρασης. μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των παθογόνων νεύρων.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι η χορήγηση ζαχαρόνερου σε ποντίκια με OSCC εμπόδισε την ανάπτυξη του όγκου, κάτι που γράφει ο Tong είναι απόδειξη ότι η ανάπτυξη των νεύρων που προκαλείται από τη χαμηλή διαθεσιμότητα ζάχαρης υποστηρίζει πράγματι τους όγκους.

Το επόμενο βήμα ήταν να καταλάβουμε πώς, ακριβώς, τα νεύρα υποστηρίζουν τους όγκους. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα σχετιζόμενα με τον όγκο νεύρα των ποντικών που φέρουν ξενομόσχευμα εκκρίνουν πεπτίδια που σχετίζονται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), τα οποία συνήθως συνδέονται με τις οδούς του πόνου και την επούλωση των πληγών. Ένα πείραμα in vitro διαπίστωσε ότι η έκθεση σε αυτά τα πεπτίδια προκαλεί κυτταροπροστατευτική αυτοφαγία, έναν γνωστό μηχανισμό επιβίωσης του καρκίνου που αποτρέπει τον κυτταρικό θάνατο, ενισχύει την ανοχή σε συνθήκες πείνας και αυξάνει την αντίσταση τόσο στα φάρμακα χημειοθεραπείας όσο και στην ακτινοθεραπεία. Όπως και με τα άλλα πειράματα, η έκκριση CGRP συνέβη μόνο σε συνθήκες χαμηλής γλυκόζης.

«Η μελέτη μας αποκαλύπτει το νεύρο του πόνου ως μικροπεριβαλλοντικό συνεργό που χρησιμοποιείται από καρκινικά κύτταρα για να ευδοκιμήσει σε περιβάλλοντα φτωχά σε θρεπτικά συστατικά», γράφει ο Tong, προσθέτοντας ότι αυτός ο μηχανισμός πιθανότατα εμφανίζεται σε μια μεγάλη ποικιλία όγκων.
Αναλύοντας δείγματα ιστών από άτομα με OSCC, οι ερευνητές βρήκαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα νευρογενούς CGRP από ό,τι σε υγιείς μάρτυρες και επίσης διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα CGRP συσχετίστηκαν με επιδεινωμένα κλινικά αποτελέσματα.

Ωστόσο, πειράματα in vitro και σε ποντίκια διαπίστωσαν ότι το φάρμακο Rimegepant που αναστέλλει το CGRP, το οποίο είναι εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για τη θεραπεία της ημικρανίας, εμποδίζει τα σχετιζόμενα με τον όγκο νεύρα να υποστηρίζουν τα καρκινικά κύτταρα, καθιστώντας έτσι τους όγκους ευάλωτους στην πείνα και αναστέλλοντας την ανάπτυξή τους. «Πιστεύουμε ότι αυτό το εύρημα μπορεί να αποτελέσει ένα είδος νέας στρατηγικής θεραπείας για ασθενείς με καρκίνο», γράφει ο Tong. «Δηλαδή – στόχευση του νεύρου για την αντιμετώπιση του καρκίνου».

Είναι μεγάλη τύχη που το rimegepant έχει ήδη εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση, προσθέτει ο Roper, καθώς αυτό θα μπορούσε να διευκολύνει πολύ την αιτιολόγηση μιας κλινικής δοκιμής πρώιμου σταδίου που δοκιμάζει το φάρμακο για καρκίνο του στόματος χωρίς την ανάγκη πρόσθετων μελετών σε ποντίκια.
«Πιστεύω ότι υπάρχουν πολλές κλινικές εφαρμογές σε αυτή τη μελέτη», λέει, ειδικά αν αποδειχθεί ότι το rimegepant είναι καλά ανεκτό από τους καρκινοπαθείς και αν ενισχύει την αποτελεσματικότητα των υπαρχουσών θεραπειών για τον καρκίνο.

Πηγή : https://www.the-scientist.com/news-opinion/oral-cancer-survives-starvation-with-help-from-nearby-nerves-70765?utm_campaign=TS_DAILY_NEWSLETTER_2022&utm_medium=email&_hsmi=234313403&_hsenc=p2ANqtz-8Yu7oQDhol93FrsNImfdoMsSMzxGSYBP3Exq8r2bQUvZYwlVdRnnJlo5YbLQ2SVUfhcxCjTkhF4YiH0JujJT7FvtLHFA&utm_content=234313403&utm_source=hs_email

Επιμέλεια μετάφραση
Ελένη Παξιμάδη