Επιμέλεια μετάφρασης: Ελένη Παξιμάδη

Η τεχνολογία Messenger RNA δείχνει την πρώτη υπόσχεση ενάντια σε μια σπάνια και θανατηφόρα ασθένεια
Η δοκιμή “Milestone” Moderna βρίσκει λιγότερες ιατρικές κρίσεις σε ορισμένα άτομα με μεταβολική διαταραχή μετά από εγχύσεις RNA
3 ΑΠΡΙΛΙΟΥ 202411:00 ETΤΗΣ JOCELYN KAISER
https://www.science.org/content/article/messenger-rna-technology-shows-first-promise-against-rare-and-deadly-disease

Η καινοτόμος τεχνολογία πίσω από μερικά από τα πιο επιτυχημένα εμβόλια COVID-19 δείχνει σημάδια επιτυχίας στη θεραπεία μιας σπάνιας αλλά επικίνδυνης μεταβολικής νόσου. Ερευνητές αναφέρουν σήμερα στο Nature ότι οι τακτικές εγχύσεις αγγελιοφόρου RNA (mRNA) που κωδικοποιεί ένα ένζυμο που λείπει μπορεί να έχουν μειώσει το ποσοστό των απειλητικών για τη ζωή ιατρικών καταστάσεων έκτακτης ανάγκης σε λίγα άτομα με προπιονική οξειμία, μια κατάσταση στην οποία συσσωρεύονται τοξικές ενώσεις στο σώμα και βλάπτουν τα όργανα.
Τα αποτελέσματα από τη Moderna είναι τα πρώτα δημοσιευμένα κλινικά δεδομένα που δείχνουν ότι το mRNA, που χρησιμοποιείται σε εμβόλια για την παροχή ιικών πρωτεϊνών που προκαλούν ανοσοαπόκριση, θα μπορούσε ενδεχομένως να λειτουργήσει ως φάρμακο για να αντικαταστήσει μια πρωτεΐνη που λείπει από τους ανθρώπους. Και παρόλο που τα δεδομένα υποδηλώνουν μόνο ότι η υγεία των ασθενών βελτιώθηκε, «είναι πολύ, πολύ ενθαρρυντικά», λέει ο ειδικός μεταβολικών παθήσεων Gerard Vockley από το Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ, ο οποίος βοήθησε στο σχεδιασμό της δοκιμής αλλά δεν συμμετείχε στη θεραπεία ασθενών.
Αν και τα εμβόλια mRNA για τον COVID-19 ήταν μια σημαντική ανακάλυψη και κέρδισαν δύο από τους προγραμματιστές τους ένα βραβείο Νόμπελ, η Moderna και άλλοι έχουν πολύ ευρύτερες φιλοδοξίες για την τεχνολογία παραγωγής πρωτεϊνών. Η Moderna δοκιμάζει mRNA που κωδικοποιεί πρωτεΐνες όγκου που ωθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί σε όγκους, ουσιαστικά ένα εμβόλιο κατά του καρκίνου. Άλλες εταιρείες αναφέρουν επιτυχία στη χρήση του mRNA για την παράδοση του επεξεργαστή γονιδίων CRISPR στα κύτταρα ενός ασθενούς για να απενεργοποιηθεί ένα προβληματικό γονίδιο . Αλλά πριν από την πανδημία COVID-19, ένας από μεγάλους στόχους της Moderna ήταν να χρησιμοποιήσει το mRNA για τη θεραπεία ατόμων που είναι άρρωστα επειδή φέρουν μεταλλάξεις που οδηγούν σε ελλείψεις ή ελαττωματικές πρωτεΐνες.
Μια τέτοια ασθένεια είναι η προπιονική οξειμία, η οποία προκαλείται από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν μία από τις δύο υπομονάδες ενός ενζύμου που βοηθά τα μιτοχόνδρια, τα κέντρα παραγωγής ενέργειας των κυττάρων, να διασπάσουν ορισμένα αμινοξέα και λίπη. Όταν το ένζυμο δεν λειτουργεί σωστά στο ήπαρ, η αμμωνία και άλλες τοξικές ενώσεις που απελευθερώνονται στο αίμα συσσωρεύονται στα όργανα και μπορούν να προκαλέσουν προβλήματα όπως κώμα, εγκεφαλικά επεισόδια, επιληπτικές κρίσεις και καρδιακές παθήσεις. Αν και τα παιδιά που διαγιγνώσκονται με τη νόσο συνήθως ακολουθούν μια ειδική δίαιτα που δεν περιέχει τα προβληματικά αμινοξέα, τα περισσότερα εξακολουθούν να έχουν σοβαρά προβλήματα υγείας.
Οι γιατροί δεν μπορούν απλώς να εγχύσουν το απαραίτητο ένζυμο στο αίμα των ασθενών, επειδή δυσκολεύεται να φτάσει από εκεί στα ηπατικά κύτταρα και στα μιτοχόνδριά τους. Οι ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο μερικές φορές λαμβάνουν μεταμόσχευση υγιούς ήπατος που παράγει φυσιολογικό ένζυμο. Αλλά οι μεταμοσχεύσεις είναι επικίνδυνες και απαιτούν ισόβια ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
Η προσέγγιση της Moderna είναι να εγχύει στο αίμα μικροσκοπικά σωματίδια λίπους που περιέχουν δύο mRNA που κωδικοποιούν και τα δύο μέρη του ενζύμου που λείπει. Αυτά ταξιδεύουν φυσικά στο ήπαρ, όπου τα κύτταρα χρησιμοποιούν τα mRNA ως πρότυπα για να φτιάξουν αυτά τα συστατικά και να συναρμολογήσουν το λειτουργικό ένζυμο. Στη δοκιμή, 16 παιδιά και νεαροί ενήλικες με τη νόσο έλαβαν ενδοφλέβιες εγχύσεις αυτών των συσκευασμένων με mRNA νανοσωματιδίων λιπιδίων σε μία από τις πέντε δόσεις, συνήθως με διαφορά 2 εβδομάδων.
Οι εγχύσεις προκάλεσαν παρενέργειες όπως ναυτία, έμετο και πυρετό και ορισμένοι συμμετέχοντες είχαν αλλεργική αντίδραση. Αλλά και οι 12 που παρέμειναν στη μελέτη μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία για έως και 2 χρόνια. Και σε οκτώ που είχαν τουλάχιστον μία απειλητική για τη ζωή επείγουσα ανάγκη σχετιζόμενη με ασθένεια το έτος πριν από τη θεραπεία, τέτοια επεισόδια μειώθηκαν κατά 70% , αναφέρουν η Moderna και οι ακαδημαϊκοί συνεργάτες της στο έγγραφο Nature . Αυτό, μαζί με μια τάση προς χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα ορισμένων μεταβολιτών που σχετίζονται με ασθένειες, προσφέρει «μια υπόδειξη ότι κάποιο ένζυμο παράγεται» από το ήπαρ, λέει ο κλινικός γενετιστής και ειδικός σε μεταβολικές ασθένειες Dwight Koeberl του Πανεπιστημίου Duke, πρώτος συγγραφέας της εργασίας. . (Πιο άμεση απόδειξη θα απαιτούσε μια επεμβατική βιοψία ήπατος.)
Η μείωση των επειγόντων περιστατικών «είναι εξαιρετικά σημαντική για αυτούς τους ασθενείς και τις οικογένειες», λέει η Stephanie Grünewald, σύμβουλος μεταβολικής ιατρικής στο Great Ormond Street Hospital for Children που θεράπευε αρκετούς από τους ασθενείς και είναι η αντίστοιχη συγγραφέας στην εργασία. «Αυτό που είναι πιο συναρπαστικό για μένα είναι ότι υπάρχουν τόσες πολλές μεταβολικές διαταραχές σε αυτήν την ομάδα που φωνάζουν να αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο», προσθέτει. (Η Moderna διεξάγει μια δοκιμή για μια άλλη τέτοια διαταραχή, τη μεθυλομαλονική οξαιμία.)
Ο γιατρός-επιστήμονας Charles Venditti του Εθνικού Ινστιτούτου Ερευνών για το Ανθρώπινο Γονιδίωμα σημειώνει ότι διάφορες μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν προπιονική οξέωση και θα ήθελε οι συγγραφείς της μελέτης να περιγράψουν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις που έφεραν οι συμμετέχοντες. Εάν ορισμένοι είχαν τον τύπο που δεν έχει καθόλου ένζυμο, η βελτίωσή τους θα συμμετέχοντες. Εάν ορισμένοι είχαν τον τύπο που δεν έχει καθόλου ένζυμο, η βελτίωσή τους θα μπορούσε να έχει συγκαλύψει ελάχιστα κέρδη σε άλλους ασθενείς με κάποιο λειτουργικό ένζυμο. «Υπάρχει ένα σήμα για αποτελεσματικότητα, αλλά δεν είναι πειστικό γιατί δεν παρέχονται λεπτομέρειες», λέει ο Venditti, ο οποίος εργάζεται σε μια γονιδιακή θεραπεία για την προπιονική οξειμία που θα μπορούσε να εισάγει ένα νέο γονίδιο στα κύτταρα των ασθενών και να παρέχει μια πιθανώς πιο μόνιμη λύση.
Ωστόσο, άλλοι βρίσκουν συναρπαστική την πρώτη εργασία της Moderna για μια δοκιμή σπάνιων ασθενειών. Αν και οι διεβδομαδιαίες εγχύσεις είναι επαχθείς, θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους νεαρούς ασθενείς να παραμείνουν υγιείς μέχρι να υποβληθούν σε μεταμόσχευση ήπατος ή γονιδιακή θεραπεία, λέει ο Vockley.
Η μελέτη προσφέρει επίσης διαβεβαίωση ότι μακροχρόνιες, επαναλαμβανόμενες δόσεις νανοσωματιδίων λιπιδίων που περιέχουν mRNA – πολύ υψηλότερες από ό,τι στα εμβόλια – δεν θα προκαλέσουν ανοσοποιητική αντίδραση που τα καθιστά ανασφαλή ή διαβρώνει τα οφέλη τους με την πάροδο του χρόνου, λέει ο φαρμακευτικός επιστήμονας Gaurav Sahay από το Όρεγκον. Κρατικό Πανεπιστήμιο. “Αυτό είναι ένα πραγματικά σημαντικό ορόσημο για τον τομέα.”