Η μη ιογενής χορήγηση χημικά τροποποιημένου tRNA αποκαθιστά μεταλλάξεις πρόωρου τερματισμού (nonsense mutations) στην κυστική ίνωση | Science
Science
27 Aug 2026
Vol 393, Issue 6814
Ενώ το mRNA επανέρχεται στο προσκήνιο χάρη στην επιτυχία του εμβολίου κατά του καρκίνου (φάσης 3) που αναπτύσσουν οι Moderna και Merck & Co., νέα έρευνα από το Πανεπιστήμιο του Τορόντο δείχνει ότι το «ξαδελφάκι» του, το tRNA (RNA μεταφοράς), ενδέχεται να προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική οδό για την αντιμετώπιση γενετικών νοσημάτων.
Σε μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 27 Αυγούστου στο περιοδικό *Science*, ερευνητές χορήγησαν εισπνεόμενο τροποποιημένο tRNA σε ποντίκια που έπασχαν από κυστική ίνωση οφειλόμενη σε μετάλλαξη τύπου nonsense (μετάλλαξη πρόωρου τερματισμού). Διαπίστωσαν ότι η θεραπεία ήταν ασφαλής, έφτανε στους πνεύμονες, παρέμενε εκεί για διάστημα έως και 40 ημερών και αποκαθιστούσε τη λειτουργία της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης.
Παράλληλα, αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του τροποποιημένου tRNA σε σύγκριση με το Trikafta —ένα φάρμακο για την κυστική ίνωση εγκεκριμένο από τον FDA και παρασκευαζόμενο από την Vertex Pharmaceuticals— χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο οργανοειδών με κύτταρα ασθενών. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η θεραπεία των κυττάρων αποκλειστικά με Trikafta δεν επαρκούσε για την αποκατάσταση της πρωτεϊνικής λειτουργίας, ενώ ο στόχος αυτός επιτεύχθηκε μόνο όταν τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον συνδυασμό Trikafta και τροποποιημένου tRNA.
Η ερευνητική ομάδα εργάζεται πλέον για τη μετάβαση του εισπνεόμενου tRNA στο στάδιο των κλινικών δοκιμών εντός των «επόμενων δύο ή τριών ετών», ο Bowen Li, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής στη Σχολή Φαρμακευτικής Leslie Dan του Πανεπιστημίου του Τορόντο.
«Το δοκιμάζουμε και σε άλλα νοσήματα, όπως η μυϊκή δυστροφία Duchenne και το σύνδρομο Rett, για τα οποία δεν υπάρχουν επί του παρόντος θεραπευτικές επιλογές», εξήγησε ο Li, ο οποίος είναι ένας από τους κύριους συγγραφείς της μελέτης. Στα κύτταρα, το αγγελιαφόρο RNA (mRNA) μεταφέρει την πληροφορία για τη σύνθεση μιας πρωτεΐνης. Αυτό το μήνυμα στη συνέχεια «διαβάζεται» —ή μεταφράζεται— από το tRNA. Κατά τη διαδικασία αυτής της μετάφρασης μπορεί να προκύψει ένας τύπος μετάλλαξης που ονομάζεται «μετάλλαξη πρόωρου τερματισμού» (nonsense mutation), εάν εισαχθεί ένα κωδικόνιο πρόωρου τερματισμού στο mRNA. Ως αποτέλεσμα, το κύτταρο δεν παράγει καθόλου τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη ή παράγει μια ελλιπή (κολοβή) πρωτεΐνη, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νόσο. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις πρόωρου τερματισμού στο γονίδιο CFTR (ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης) αποτελούν μία από τις αιτίες αυτής της κληρονομικής γενετικής διαταραχής. Η νόσος προκαλεί την παραγωγή παχύρρευστης βλέννας και υγρών από τον οργανισμό, τα οποία μπορούν να φράξουν όργανα όπως οι πνεύμονες και το πάγκρεας. Ο Li και η ομάδα του αναζήτησαν έναν τρόπο να αξιοποιήσουν τη βιολογική ικανότητα ανάγνωσης του tRNA, ώστε να παρακάμψουν το κωδικόνιο πρόωρου τερματισμού στην περίπτωση της κυστικής ίνωσης. «Καταφέραμε να τροποποιήσουμε το tRNA έτσι ώστε να μπορεί να συνεχίσει την ανάγνωση παρά την ύπαρξη αυτού του κωδικονίου πρόωρου τερματισμού, ακόμη και αν η μετάλλαξη έχει συμβεί εντός του mRNA», δήλωσε ο Li. «Το tRNA μπορεί να μεταφέρει αμινοξέα για να καλύψει το κενό και να διασφαλίσει ότι η διαδικασία μετάφρασης της πρωτεΐνης θα εξελιχθεί κανονικά».
Ο τομέας των θεραπειών με tRNA έχει ακόμη δρόμο να διανύσει για να φτάσει τον τομέα του mRNA, ο οποίος γνώρισε παγκόσμια επιτυχία χάρη στα εμβόλια κατά της COVID-19 από την Pfizer-BioNTech και τη Moderna. Το ενδιαφέρον για το mRNA αναζωπυρώθηκε την περασμένη εβδομάδα, όταν η Moderna και η συνεργάτιδά της Merck ανακοίνωσαν ότι το εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA κατά του καρκίνου που ανέπτυξαν πέτυχε παράταση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή, όταν συνδυάστηκε με το φάρμακο Keytruda σε κλινική μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με καρκίνο του δέρματος υψηλού κινδύνου. Ωστόσο, το tRNA διαθέτει ορισμένα χαρακτηριστικά που του προσδίδουν πλεονέκτημα έναντι του mRNA. Ενώ το mRNA έχει πολύ μικρή διάρκεια ζωής, ο Li και η ομάδα του εντόπισαν ίχνη tRNA σε κρίσιμα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων —τα οποία πλήττονται στην κυστική ίνωση— έως και 40 ημέρες μετά την εισπνοή! Επιπλέον, οι θεραπείες με mRNA ενέχουν τον κίνδυνο η τροποποιημένη μορφή mRNA που χορηγείται στο κύτταρο να οδηγήσει σε διαφορετική μετάφραση της πρωτεΐνης-στόχου, όπως εξήγησε ο Li. Αντιθέτως, το τροποποιημένο tRNA που χρησιμοποιήθηκε στη συγκεκριμένη μελέτη δεν εισήγαγε κάποια ξένη πρωτεΐνη· αντίθετα, ενισχύει τη δράση του ενδογενούς tRNA ώστε να λειτουργήσει στο σημείο του κωδικονίου λήξης (stop codon) του ενδογενούς mRNA. Σε ασθένειες όπου η πρωτεϊνική μετάλλαξη είναι μεγάλης έκτασης, όπως η μυϊκή δυστροφία Duchenne, είναι δύσκολο να επιτευχθεί υψηλή αποτελεσματικότητα με τη χρήση mRNA για τη μεταφορά της πρωτεΐνης, ακριβώς λόγω του μεγέθους της. Με το tRNA, το μέγεθος της πρωτεϊνικής ανεπάρκειας δεν αποτελεί πρόβλημα, καθώς το μέγεθος του ίδιου του tRNA παραμένει αμετάβλητο, επεσήμανε ο Li. «Επεκτείνουμε ταχύτατα το πεδίο εφαρμογής του tRNA, όχι μόνο σε παθήσεις των πνευμόνων, αλλά και σε παθήσεις του ήπατος, των μυών και ορισμένες παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, όπως ο αυτισμός», πρόσθεσε.
Επιμέλεια – μετάφραση Ελένη Παξιμάδη
